סוגי אסטמה: איך לזהות ולהתמודד עם סוגי האסטמה השונים

אסתמה היא מחלת ריאות דלקתית כרונית המתבטאת בהיצרות חוזרת של דרכי האוויר, תגובתיות יתר של הסימפונות והפרעה בזרימת האוויר. התסמינים האופייניים כוללים שיעול, צפצופים (ויזינג), קוצר נשימה ותחושת לחץ בחזה. עם זאת, אסתמה היא מחלה הטרוגנית מאוד וקיימת שונות רבה בין מטופלים מבחינת חומרת המחלה, תדירות ההתקפים, הגורמים המעוררים והתגובה לטיפולים.

בשנים האחרונות, עם ההתקדמות בהבנה של המנגנונים הפתופיזיולוגיים והגנטיים של אסתמה, התברר כי למעשה מדובר במגוון רחב של תסמונות דומות המובחנות זו מזו. לכל תת-סוג של אסתמה מאפיינים ייחודיים מבחינת הפרופיל הדמוגרפי, הקליני והביולוגי שלו. מטרת המאמר היא לסקור את עיקרי סוגי האסתמה המוכרים כיום ולהסביר איך הבחנה ביניהם עשויה להשפיע על אבחון וטיפול מותאם אישית במטופלים.

מדוע חשוב להכיר את תת-סוגי האסתמה?

במשך שנים רבות התייחסו לכל חולי האסתמה כקבוצה הומוגנית, והמאמצים התמקדו בשיפור הטיפול התרופתי במשאפים ומדידת ההיענות לטיפול. כיום ברור שלא כל המטופלים מגיבים באופן זהה לאותן התערבויות טיפוליות, ולא תמיד ניתן להסביר את חומרת המחלה או התלקחויות על בסיס גורמי סיכון ידועים כמו אלרגיה או עישון.

הטרוגניות זו בין חולי אסתמה הובילה בעשור האחרון למחקר אינטנסיבי המנסה לזהות תת-קבוצות עם מאפיינים משותפים, המכונות "פנוטיפים" או "אנדוטיפים". המטרה היא לייצר "מפה" של סוגי אסתמה עם משמעות קלינית – כלומר תת-סוגים בעלי מנגנון ביולוגי דומה, נטייה להתלקחויות, תחזית ארוכת טווח והיענות צפויה לטיפולים ספציפיים.

ההנחה היא שהבנה מעמיקה של תת-הסוג אליו משתייך המטופל תאפשר בחירה של אסטרטגיית הטיפול המתאימה ביותר עבורו, מבחינת בחירת התרופות, מינונן, מעקב והגדרת יעדי הטיפול. בנוסף, זיהוי פנוטיפים מאפשר למקד את מאמצי הפיתוח של תרופות חדשות לקבוצת יעד מוגדרת היטב ובעלת מנגנון ביולוגי משותף.

חשוב לציין כי על אף ההתקדמות בהבנת ההטרוגניות של אסתמה, עדיין אין הסכמה מלאה לגבי רשימת הפנוטיפים ה"רשמיים" או תקפות החלוקה המוצעת. המחקר בתחום נמצא בעיצומו, וצפויים שינויים ועדכונים בהגדרות בשנים הקרובות. כמו כן, לא תמיד יהיה ניתן לשייך באופן חד-משמעי מטופל לפנוטיפ ספציפי, וייתכן שיציג מאפיינים "מעורבים" של מספר קבוצות.

סוגי אסטמה

פנוטיפים עיקריים של אסתמה

להלן סקירה של חלק מהפנוטיפים המרכזיים המוכרים כיום:

אסתמה אלרגית (אטופית)

מאפיינים: הצורה הנפוצה ביותר של אסתמה, מופיעה בדרך כלל בילדות המוקדמת. קשורה באטופיה – נטייה גנטית לפתח תגובה אלרגית (עם נוגדני IgE גבוהים) כלפי אלרגנים נשאפים שכיחים כמו אבק, קרדית, עובש ושיער בעלי חיים. אופיינית גם תחלואה נילווית באקזמה, נזלת ודלקות עיניים אלרגיות. הפתוגנזה מבוססת על דלקת בדרכי האוויר מונעת על ידי תאי Th2, המפרישים ציטוקינים כמו IL-4, IL-5, IL-13 המגבירים תגובות אלרגיות.

אבחון: בדיקות עור (Skin Prick Test) או נוגדנים בדם לזיהוי רגישות ספציפית לאלרגנים נפוצים. רמות כלל-IgE גבוהות מהנורמה. תבחין ריאות עם ירידה ב-FEV1 וב-FEV1/FVC, המגיבה להרחבה משמעותית (מעל 15%) לאחר מתן משאף סלבוטמול.

טיפול: הדגש על הימנעות מחשיפה לאלרגנים (כמו שימוש בריפודים נגד קרדית, הימנעות מחיות מחמד). טיפול במשאפים עם סטרואידים ותרופות נוגדות לויקוטריאנים. ייתכן מקום לאימונותרפיה ספציפית לטובת פיתוח סבילות לאלרגן בעייתי. בצורות עמידות של אסתמה אלרגית קשה, כדאי לשקול טיפול ביולוגי עם נוגדנים כנגד IgE (כמו אומליזומאב) או כנגד IL-5 (כמו מפוליזומאב).

אסתמה לא-אלרגית (אינטרינזית)

מאפיינים: כ-10-33% מסך המטופלים. שכיחה יותר בקרב נשים בגילאי 20-50, ובעלת אופי התחלתי מאוחר יותר בהשוואה לאסתמה אלרגית. אין עדות לרגישות יתר כלפי אלרגנים נפוצים. התסמינים מוחמרים לרוב על ידי זיהומים ויראליים, לחץ רגשי, תנאי מזג אוויר או מזהמים סביבתיים. קיימת שכיחות גבוהה יותר של דלקת סינוסים כרונית, פוליפים באף ורגישות לאספירין.

אבחון: העדר ממצאים של רגישות יתר באבחנה האלרגולוגית (בדיקות עור ורמות נוגדנים שליליות). רמות נמוכות יחסית של IgE טוטאלי. ממצאים תואמים לאסתמה בבדיקת תפקודי ריאות ויכולת הרחבה שאריתית, אך לרוב פחות מרשימים מאשר באסתמה אלרגית.

טיפול: שליטה טובה בתסמינים מתקבלת בדרך כלל עם טיפול במשאפי סטרואידים בלבד. חשיבות להימנעות ממזהמים סביבתיים כמו עשן סיגריות והקפדה על חיסונים נגד שפעת. במקרי אסתמה קשים עם פרופיל אאוזינופילי של דלקת בדרכי האוויר, יש מקום לטיפול ביולוגי אנטי IL-5 כמו מפוליזומאב או רסליזומאב.

אסתמה בהשראת אספירין (AIA)

מאפיינים: כ-10% מבוגרים עם אסתמה. תגובה אופיינית לנטילת אספירין או נוגדי דלקת לא סטרואידלים (NSAID) הגורמת להתלקחות חדה של אסתמה, לרוב בתוך 3 שעות מהחשיפה. מנגנון התגובה אינו מתווך על ידי נוגדני IgE, אלא ככל הנראה דרך הפרשה מוגברת של לויקוטריאנים. ברוב המטופלים הסובלים מ-AIA קיימת גם מחלה כרונית של דרכי האף והסינוסים (דלקות, פוליפים).

אבחון: יש לחשוד ב-AIA בחולי אסתמה הסובלים גם מפוליפים באף או דלקות סינוסים חוזרות. לרוב קיים סיפור עבר של החמרה באסתמה בסמוך למתן תרופות נוגדות דלקת. האבחנה תתבסס על מבחן גירוי פומי מבוקר עם אספירין, שבו תיבדק התגובה של דרכי הנשימה.

טיפול: הגורם המשמעותי ביותר הוא הימנעות מוחלטת מאספירין ו-NSAID אחרים, כולל במשחות או בתכשירים משולבים. יש לעשות שימוש במשככי כאבים אלטרנטיביים כמו פאראצטמול. מבחינת טיפול תרופתי, הדגש הוא על תרופות נוגדות לויקוטריאנים כמו מונטלוקאסט ועל משאפי סטרואידים במינונים גבוהים יחסית. הטיפול במחלת הסינוסים הנלווית, כולל לעתים ניתוחים אנדוסקופיים, יכול אף הוא לסייע במיתון חומרת האסתמה.

אסתמה מאומצת (EIA)

מאפיינים: אסתמה המוחרפת במהלך או מיד לאחר (עד 30 דקות) מאמץ גופני. שכיחה אצל כ-90% מחולי האסתמה הכללית, אך עלולה להופיע גם כסוג יחיד של אסתמה, בד"כ אצל ספורטאים צעירים. הסימפטומים כוללים שיעול, צפצופים וקוצר נשימה. הפתוגנזה מבוססת ככל הנראה על קירור והתייבשות של דרכי האוויר העליונות כתוצאה ממאמץ, גורמים המשרים היצרות של הסימפונות.

אבחון: ההיסטוריה האופיינית של תסמיני אסתמה המופיעים סמוך למאמץ גופני, במיוחד של פלג הגוף העליון, בקור או בסביבה יבשה. ביצוע של ספירומטריה לפני ואחרי מבחן מאמץ הדרגתי (הליכה או ריצה במשך 6 דקות) יכול להדגים נפילה של מעל 10% ב-FEV1 כסימן להתכווצות הסימפונות.

טיפול: המפתח הוא מניעה על ידי נטילת 2 שאיפות של משאף ונטולין כ-15 דקות לפני פעילות אירובית. כאשר המחלה פעילה, יש צורך בטיפול במשאף סטרואידים לטווח ארוך כדי לדכא את דרגת הדלקת הבסיסית בדרכי האוויר. חשוב גם להימנע ממאמץ גופני בסביבה קרה ויבשה, ולהקפיד על חימום מספק לפני התחלת הפעילות.

אסתמה תעסוקתית (WRA)

מאפיינים: מהווה כ-15% ממקרי האסתמה במבוגרים. נגרמת עקב חשיפה בעבודה לחומרים מגרים או אלרגנים נשאפים מסוימים, כמו כימיקלים תעשייתיים, אבק עץ, קמח, לטקס וחלבוני בעלי חיים. התסמינים מופיעים לרוב לאחר תקופת חביון של מספר חודשים עד שנים של חשיפה. מלבד החרפה של אסתמה קיימת, יכולה החשיפה גם לגרום להתפתחות אסתמה בפעם הראשונה. המנגנון עשוי להיות באמצעות תגובה אלרגית מיידית מונעת IgE או דרך תגובה דלקתית מאוחרת יותר.

אבחון: יש לחשוד באסתמה תעסוקתית כאשר התסמינים מופיעים בהקשר לשהות בעבודה או כאשר מתרחשת החמרה בימי העבודה בהשוואה לסופי שבוע וחופשות. ניתן גם למדוד את שיא הזרימה הנשיפתית (PEFR) של העובד באופן סדרתי – במהלך העבודה ומחוץ לשעות העבודה – ולזהות דפוס של ירידה בתפקודי הנשימה בהתאם.

טיפול: המרכיב החיוני הוא הפסקה של החשיפה לגורם המחולל בעבודה. ללא צעד זה, בדרך כלל שום תרופה לא תצליח למנוע התקפים וירידה הדרגתית בתפקודי הריאות. ניתן לנסות העברה למחלקה או תפקיד אחרים במקום העבודה, או במקרה הצורך – שינוי תעסוקה. מבחינה תרופתית, הטיפול יתבסס על מתן משאפי סטרואידים ומרחיבי סימפונות, בהתאם לעוצמת התסמינים.

אסתמה קשה (Severe asthma)

מאפיינים: על פי ההגדרה, מדובר באסתמה שאינה מאוזנת למרות מתן טיפול מקסימלי במשאפים (סטרואידים בעוצמה גבוהה + תרופה נוספת כמו מרחיב סימפונות ארוך טווח). המטופלים חווים תסמינים יומיומיים וסובלים מהתלקחויות תכופות המצריכות סטרואידים סיסטמיים או שהייה בבית חולים. מהווה כ-5-10% מכלל חולי האסתמה, אך אחראית לנתח לא פרופורציונלי גדול של עלויות הטיפול והנטל על מערכת הבריאות.

אבחון: אבחנה של אסתמה קשה דורשת תחילה שלילה של גורמים אחרים לשליטה לקויה – כמו טכניקת שימוש שגויה במשאפים, חוסר היענות לטיפול, מחלות נשימתיות אחרות, וחשיפה נמשכת לגורמים מחמירים סביבתיים (כמו עישון). בדיקות עזר כוללות הדמיית דרכי האוויר, ספירומטריה, מדידת תחמוצת החנקן בנשיפה (FeNO) וספירת דם לאאוזינופיליה.

טיפול: בהיעדר תגובה מספקת למשאפים במינון גבוה, יש צורך בהוספה של טיפול פומי בסטרואידים, אך שימוש כרוני בהם כרוך בסיכון לתופעות לוואי משמעותיות. בשנים האחרונות פותחו טיפולים ביולוגיים חדשים, כמו נוגדנים נגד IgE (אומליזומאב), IL-5 (מפוליזומאב), IL-4/IL-13 (דופילומאב). השימוש בהם מותאם לאנדוטיפ של הדלקת בדרכי האוויר – אלרגית, אאוזינופילית או Th2 גבוהה – ומאפשר פרסונליזציה של הטיפול.

סוגי אסטמה

תת-סוגי אסתמה נוספים

מעבר לפנוטיפים המוגדרים היטב המתוארים לעיל, ישנם מספר פרופילים נוספים של אסתמה הנמצאים תחת מחקר פעיל:

  • אסתמה המפרזת לעישון (smoking-related) – מצב המשלב מאפיינים של אסתמה ומחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD) בקרב חולים עם היסטוריה ממושכת של עישון כבד.
  • אסתמה בהשראת מנופאוזה (menopause-induced) – החמרה משמעותית של אסתמה לאחר גיל המעבר, ככל הנראה קשורה לירידה ברמות האסטרוגן והפרוגסטרון שיש להם אפקט מגן.
  • אסתמה פסיכוגנית – צורה של אסתמה המושרית על ידי מצבי דחק נפשי או לחצים חברתיים-סביבתיים. הפתופיזיולוגיה עדיין אינה ברורה לחלוטין.
  • אסתמה המופיעה בפעם הראשונה בבגרות (adult-onset) – אופי שונה מאסתמה בילדות, עם שכיחות נמוכה יותר של אטופיה ורקע משפחתי, ותגובה פחות טובה לטיפולי משאפים רגילים.

סיכום

אסתמה היא תסמונת הטרוגנית עם ביטויים שונים וספקטרום רחב של חומרה. דרך הסתכלות על אסתמה כמורכבת ממספר תת-סוגים (פנוטיפים או אנדוטיפים) בעלי מאפיינים קליניים וביולוגיים ייחודיים עשויה לאפשר בעתיד טיפול מותאם אישית וממוקד למטופלים.

כרגע מקובל להבחין בין פנוטיפים כמו אסתמה אלרגית, לא-אלרגית, בהשראת אספירין או סטרואידים, אסתמה מאומצת ואסתמה תעסוקתית. כל אחד מהתת-סוגים הללו שונה מבחינת הגיל האופייני לתחילת המחלה, נתיב הפתוגנזה, חומרת הביטוי הקליני והתגובה לטיפולים שונים. אסתמה קשה שעמידה לטיפול קונבנציונלי במשאפים נחשבת גם היא פנוטיפ נפרד הזוכה לתשומת לב מיוחדת.

האתגר העיקרי במימוש הפוטנציאל של רפואה מותאמת אישית באסתמה הוא המחסור בביומרקרים אמינים ומאומתים לזיהוי הפנוטיפ. נכון לעכשיו, רוב ההבחנה נעשית על בסיס תבנית קלינית, בשילוב עם ממצאים של IgE ואאוזינופיליה, דבר שלא תמיד משקף נאמנה את המתרחש ברמה המולקולרית בדרכי האוויר. המחקר בוחן כיום אינדיקטורים נוספים בדם ונשיפה שעשויים לסייע בחלוקה פרטנית יותר של המטופלים.

התקווה היא שעם הידע הנצבר והכלים המתפתחים בתחום הגנומיקה, הפרוטאומיקה וביג דאטה, נוכל בעתיד הלא רחוק להגיע ליכולת לפרופל כל חולה אסתמה על סמך הפרופיל הביולוגי האינדיבידואלי שלו. על בסיס המידע הזה, ניתן יהיה להתאים מראש את המשטר הטיפולי האופטימלי – למשל על ידי בחירה של תת-אוכלוסייה מתאימה לתרופה חדשה – ולהפחית את שיעור הכישלונות והתופעות הלוואי של טיפול "אחיד" לכלל החולים.

בינתיים, על אנשי הצוות הרפואי והמטופלים להיות מודעים לשונות הגדולה באופני הביטוי והמהלך של אסתמה, ולצורך בהתאמה מתמדת של הגישה הטיפולית. הבחנה מושכלת של תת-הסוג (אלרגי/לא אלרגי, מאומץ, תעסוקתי וכו') יכולה לתת מענה ראשוני, אך אין תחליף למעקב ושיתוף פעולה ארוך טווח בין הרופא למטופל כדי למצוא את האיזון האופטימלי.

המדריכים האחרונים

תוכן עניינים